O dense Katedralskole - eller Katedralen, som man siger til daglig - er en gammel skole, endog en særdeles gammel skole. Kun katedralskolerne i Viborg, Ribe, Roskilde, Århus og København (Metropolitanskolen) er ældre.

Grundlaget for Odense Katedralskole er den skole, der sandsynligvis i 1283 oprettedes ved Skt. Knuds Kloster. En række latinskoler af denne art knyttedes i løbet af middelalderen til bispesædernes domkirker (deraf navnet katedralskole), idet det var en tvingende nødvendighed, at vordende præster modtog en eller anden form for undervisning. Senere oprettedes i Odense endnu 2 latinskoler, knyttet til Vor Frue Kirke og Skt. Hans Kirke. I 1537 blev byens 3 latinskoler slået sammen til Odense latinske Skole.

I 1621 var der oprettet et gymnasium i Odense (en slags universitet, der havde til huse i bygningen, der forbinder Domkirken og biblioteksbygningen). Den l. november 1802 knyttedes dette gymnasium til latinskolen, og den fik nu navnet Odense Katedralskole.

Skolen havde i århundreder ligget på Klingenberg, nær Domkirken men i 1846 opførtes den daværende skolebygning i Lille Gråbrødrestræde (det nuværende posthus).

I 1894 opførtes den nuværende skolebygning i Slottets køkkenhave. Dette fejredes med et stort jubilæumsarrangement i september 1994. Skolens fagfløj er opført i midten af 1960'erne. Loftsetagen i den gamle bygning er - til stor glæde for skolens elever - nu indrettet som kombineret kantine og opholdsrum.

I 2004 indviedes en helt ny fløj (ud mod Vindegade) samt en længe ventet idrætshal. De nye tilbygninger er lyse og åbne og giver skolens elever rige muligheder for at lave gruppearbejde, projektarbejde eller blot bruge computerne i arbejdet med de skriftlige afleveringer.